Les différents types

On peut classer les ichtyoses de la façon suivante 

L’ichtyose vulgaire

C’est la plus fréquente des ichtyoses (une personne sur 250) et aussi la moins sévère. L’ichtyose n’est pas présente à la naissance mais apparaît dans les premiers mois ou années de vie. Cette ichtyose est associée à un risque de développer des maladies allergiques telles que l’eczéma atopique ou l’asthme. Elle se présente sous la forme de squames superficielles de petite taille prédominant sur les jambes et qui sont plus prononcés l’hiver. On note une accentuation de la présence des plis au niveau ces paumes et des plantes.

 

L’ichtyose liée à l’X

C’est la seconde ichtyose en termes de fréquence. Elle n’atteint que les garçons en raison de son mode de transmission (voir ci-dessous). Les lésions peuvent être visibles à la naissance ou apparaître dans les 1ers mois de vie. Les squames sont sombres (brunes ou grises), larges et prédominent sur les membres. Elles n’atteignent pas le visage et généralement les plis ne sont pas non atteints.

 

L’ichtyose bulleuse

L’ichtyose bulleuse est une des différentes formes d’ichtyose.

Elle est caractérisée par l’association d’un épaississement de la peau (nommé hyperkératose) et d’une fragilité suite à la formation de bulles. Cette forme d’ichtyose diffère donc des autres ichtyoses où il existe des squames (peaux mortes) plus qu’un épaississement.

L’enfant à la naissance présente une peau de couleur rouge avec des bulles ou des zones de peau décollée. A ce stade, l’aspect de la peau ressemble à d’autres maladies comportant des bulles comme l’épidermolyse bulleuse.

En grandissant, l’enfant va présenter de moins en moins de bulles mais la peau restera fragile. Les bulles et les décollements pourront continuer à apparaitre sur des zones de traumatisme ou de frottement. En même temps que les bulles disparaissent, la peau va s’épaissir. Cet épaississement de la peau donne un aspect « verruqueux » avec un relief plus ou moins prononcé. La peau prend un aspect grisâtre peu esthétique, pris par l’entourage pour un défaut d’hygiène. La peau est rugueuse au toucher. Cet épaississement prédomine au niveau des articulations. Le visage est souvent peu atteint, il n’y a pas d’ectropion (paupières tirées vers l’extérieur) comme dans d’autre formes d’ichtyose. Le cuir chevelu est atteint. Les paumes et les plantes ne sont épaissies que chez certains patients. La sévérité et l’étendue de cet épaississement cutané varient selon les patients. Les formes sévères peuvent présenter des difficultés à plier les articulations du fait de la rigidité de la peau.

En général il n’y a pas de rougeur de la peau ou une rougeur légère à modérée. L’épaississement de la peau est souvent responsable de prolifération de microbes à type de bactéries qui peuvent donner à la peau une odeur désagréable.

La biopsie cutanée si elle est réalisée montre des signes très évocateurs de la maladie, en particulier sous la forme de granules.

Sur le plan génétique, l’ichtyose bulleuse est causée par des mutations de certaines kératines qui sont les kératines 1 et 10. Il y a plusieurs types de kératine dans la peau. Les kératines sont présentes en quantité importante et sont des composants essentiels de la peau.

Lorsqu’il existe une mutation de la kératine 1 ou 10, le gène muté va interférer avec le gène normal et l’empêcher d’assurer sa fonction normale. Le résultat est alors l’apparition de la fragilité de la peau. La fragilité de la peau s’associe à une plus grande perméabilité de la peau. L’ichtyose bulleuse peut se transmettre à la descendance sur le mode autosomique dominant, c'est-à-dire qu’un sujet atteint aura, à chaque grossesse, 1 probabilité sur 2 de transmettre la maladie à sa descendance (voir fiche sur la transmission génétique sur le site). Un diagnostic prénatal peut se discuter dans ces situations.

Concernant le traitement, aucun à ce jour ne permet de corriger les conséquences des mutations des kératines. On peut néanmoins utiliser un traitement qui permet de diminuer l’épaississement de la peau. Pour cela peuvent être utilisés des émollients (crèmes hydratantes) ou des kératolytiques (crèmes hydratantes dans lesquelles sont incorporés des produits qui aident à éliminer l’épaisseur de la peau : exemple l’urée) (voir conditions de remboursement de ces produits sur le site). Ces kératolytiques peuvent être cependant mal supportés et entrainer des irritations et des brulures, voire des décollements de la peau et des fissures. Le soriataneR (acitrétine) est un médicament en comprimé qui peut être utilisé. En trouvant la bonne dose, il permet de diminuer l’épaisseur de la peau sans trop la fragiliser (voir fiche sur ce médicament sur le site).

 

Les ichtyoses congénitales non bulleuses

 Elles sont présentes à la naissance. Il s’agit le plus souvent d’ichtyoses sévères.

On utilise le terme d’ichtyose lamellaire lorsque les squames sont épaisses et sombres. Les lésions atteignent tout le corps sauf dans le cas des ichtyoses lamellaires « en pourpoint » qui sont des formes rares dans lesquelles les squames sont limitées au tronc et au cuir chevelu. 


L'érythrodermie ichtyosiforme se caractérise par une peau rouge (érythème), recouverte de squames fines et blanchâtres. Cependant, toutes les formes intermédiaires existent et dans ce cas il n’existe pas de terme pour bien décrire l’aspect de l’ichtyose. La prévalence est estimée à environ 1/200 000 - 1/1 000 000 individus.

Le tableau clinique peut varier avec l'âge et le traitement. Un prurit (démangeaison) ou une douleur, ainsi qu'une diminution de la sensibilité sont typiques. Autres manifestations possibles : ectropion persistant et des complications oculaires associées (Kératite, cicatrices de la cornée), une keratodermie palmoplantaire, une alopécie, un retard de croissance staturo-pondérale, une petite taille, une intolérance à la chaleur, et une déficience auditive (due à l'accumulation des squames dans l'oreille externe).

L'EIC est due à des mutations dans un des gènes suivants : TGM1, ABCA12, ALOX12B, ALOXE3, CYP4F22 et NIPAL4.

Le pronostic est variable (sévère pendant la période néonatale en raison du risque de sepsie). Pour certains patients, il y a une amélioration significative au fil du temps ; toutefois la maladie reste souvent stable, avec des périodes d'exacerbation. L'espérance de vie est normale. On observe un fort impact sur la qualité de vie (conséquence d'un aspect physique altéré, des symptomes et des contraintes liées au traitement et à la maladie elle-même.

 

Les ichtyoses « syndromiques »

Ce sont des formes très rares dans lesquelles il existe des anomalies d’autres organes que la peau. On peut les classer en fonction de la prédominance des signes associés sur les cheveux, le système nerveux, etc...  Elles comportent en autre le syndrome de Nétherton, le syndrome de Dorfman – Chanarin, le syndrome de Sjoëgren-Larsson, la trichothiodystrophie (Tableau 1).

Le syndrome de Netherton est une maladie dermatologique rare, génétique, et chronique caractérisée par des manifestations plus ou moins sévères comprenant surtout :

- des poussées inflammatoires cutanées (peau rouge, prurigineuse, et parfois douloureuse),

- des anomalies caractéristiques de la pilosité et surtout des cheveux qui poussent mal, se cassent facilement et dont la structure, au microscope, est anormale (cheveux bambou ou trichorrexis invaginata)

- des allergies fréquentes, notamment digestives.

L’incidence est estimée à 1 sur 200 000 naissances.

Une période difficile : les premiers mois de vie

Les manifestations cliniques sont présentes dès la naissance. La sévérité de l’atteinte cutanée est variable, mais la vulnérabilité du nouveau-né et du nourrisson incite à toujours considérer qu’il s’agit d’une maladie à risque de complications majeures avec parfois de grandes difficultés de prise en charge.

Initialement, la peau peut être sèche mais va rapidement devenir plus inflammatoire, avec une desquamation importante parfois en grands lambeaux. Cette rougeur généralisée, appelée érythrodermie, s’accompagne alors souvent de complications métaboliques (déshydratation, perte importante de protéines et de calories par la peau) et digestives (intolérance alimentaire, diarrhée). La prise de poids est donc difficile. La nutrition nécessite des ajustements quotidiens. Les infections sont fréquentes, potentiellement sévères (choc septique).

Les premiers mois de vie représentent une période extrêmement difficile. L’atteinte cutanée est fluctuante, d’un jour à l’autre voire dans la même journée. de l’état cutané. La sévérité peut être telle que malgré les mesures médicales adaptées à chacune de ces complications, on ne puisse malheureusement éviter le décès de l’enfant. Ces formes très sévères d’emblée sont moins fréquentes, et probablement dues à des mutations particulières du gène responsable.

Dans d’autres situations, les difficultés de la période néonatale sont moins sévères. Cependant les récidives de poussées inflammatoires de la peau, les difficultés à la prise de poids, les allergies sont quasi-constantes.

Chez l’enfant : manifestations atopiques et atteinte cutanée

L’évolution de la maladie est variable. La rougeur de la peau et les squames peuvent persister chez certains enfants. Ces manifestations ressemblent à un eczéma (eczéma atopique) sévère ; la démangeaison est importante. Le caractère visible de la maladie à un impact sur la socialisation et l’intégration en collectivité.

Chez un certain nombre de patients, l’amélioration de l’état cutané est notable, sans toutefois guérison complète. Des plaques rouges peuvent apparaître  et disparaître à différents endroits de la peau.

L’absence, ou la raréfaction, des cils et des sourcils contribue à favoriser des irritations oculaires (conjonctivites) et justifie un suivi ophtalmologique rigoureux.

Les manifestations atopiques concernent la majorité des enfants : asthme, eczéma, allergies alimentaires, parfois des manifestations d’urticaire. Les Immunoglobulines E qui interviennent dans l’allergie, peuvent avoir un taux sanguin élevé. Les explorations allergologiques viseront à identifier les facteurs environnementaux qui favorisent ces manifestations. L’alimentation devra cependant rester équilibrée pour éviter les carences et permettre la croissance de l’enfant.  En effet, le retard de croissance (prise de poids et de taille) est très fréquent au cours du syndrome de Netherton. C’est pourquoi, l’aspect nutritionnel est un élément essentiel à la prise en charge. L’important est à la fois de permettre à l’enfant de grandir, devenir plus résistant aux infections, développer une puberté satisfaisante et de ne pas favoriser de nouvelles poussées inflammatoires par une alimentation inadaptée.

Il existe chez un petit nombre de patients également un retard de développement psychomoteur  et des acquisitions. Ce retard est probablement en partie lié au retentissement de la maladie sur le confort, le sommeil, le nombre d’hospitalisations. Le suivi très rigoureux de ce développement psychomoteur, par une psychologue et une équipe de neuropsychologie, est également extrêmement important.

Origine du syndrome de Netherton :

Le syndrome de Netherton est une maladie génétique, de transmission autosomique récessive. Chacun des parents est porteur d’une anomalie dans le gène responsable et c’est la présence des deux anomalies, en même temps, chez l’enfant qui est cause de la maladie. Les anomalies du gène SPINK5 sont responsables du syndrome de Netherton.

Le gène SPINK5 permet de fabriquer une protéine LEKTI qui participe à la bonne fabrication de la barrière cutanée qui empêche par exemple les microbes de pénétrer dans le corps. Au cours du syndrome de Netherton LEKTI ne fonctionne pas.

La peau devient inflammatoire et beaucoup plus perméable, l’eau et les protéines sont perdues par la peau. On comprend les complications néonatales : déshydratation, surinfection, dénutrition.

En grandissant, la vulnérabilité est moins grande, la difficulté à la prise de poids peut rester importante mais les conséquences n’ont pas la gravité de celle observée dans les premiers mois de vie.

Diagnostic du syndrome de Netherton :

Le diagnostic de ce syndrome est clinique et repose sur l’examen de l’enfant et de ses caractéristiques dès la période néonatale. Il se confirme par une biopsie cutanée sur laquelle sera constatée l’absence de la protéine LEKTI caractéristique de la maladie. Cette biopsie est importante car elle permet d’éliminer d’autres diagnostics.

La mise en évidence des anomalies génétiques (étude moléculaire après prise de sang) chez le patient atteint et la recherche de mutation chez ses parents permet de discuter des possibilités d’un diagnostic anténatal au cours d’une consultation de conseil génétique, à l’occasion d’une prochaine grossesse

Prise en charge de l’enfant atteint de syndrome de Netherton :

Il n’existe pas, à l’heure actuelle, de traitement curatif du syndrome de Netherton.

L’objectif des différentes mesures visent à améliorer les symptômes parfois extrêmement invalidants, et permettre à l’enfant de grandir avec la maladie.

Dans les premiers mois de vie :

La prise en charge de l’enfant doit se faire rapidement en milieu spécialisé  auprès d’équipes habituées, connaissant la maladie et les particularités générales du nouveau-né.

Les soins cutanés visent à adoucir la peau, diminuer l’inflammation, désinfecter.

Différentes préparations hydratantes pour adoucir la peau et diminuer la desquamation et la sécheresse peuvent être utilisées dès les premiers jours de vie. Le nouveau-né est généralement gardé en couveuse. Le plus simple est l’utilisation de vaseline. On se méfie cependant de certains microbes qui pourraient facilement se multiplier sur la peau du fait de la chaleur et de l’humidité de la couveuse et le gras de la vaseline. L’utilisation de ces traitements doit être strictement évaluée par un spécialiste habitué au syndrome de Netherton et à l’enfant. En effet, la peau très perméable justifie l’attention portée à la pénétration, parfois jusqu’à la circulation sanguine, des produits appliqués.

La surveillance nutritionnelle a pour but une alimentation adaptée pour permettre une croissance régulière de l’enfant. L’alimentation habituellement orale peut être insuffisante pour permettre la croissance du nourrisson. La pose d’une gastrostomie apportera alors  directement par l’estomac les calories nécessaires. D’autres fois, l’intolérance alimentaire et la malabsorption des aliments justifient une alimentation par voie veineuse (alimentation parentérale). Ces mesures, lorsqu’elles sont nécessaires, sont habituellement des mesures transitoires et de courte durée pour la nutrition parentérale.

Le risque infectieux est un souci permanent. Cette période est toujours une période difficile. Des antibiotiques par voie intraveineuse peuvent être prescrits.

Chez l’enfant plus grand et l’adulte :

Les maitres mots sont évaluation et suivi en particulier des produits appliqués sur la peau. Les crèmes et préparations hydratantes restent utiles. Des traitements locaux anti-inflammatoires sont utilisés pour soulager. La désinfection locale, voire par cures d’antibiotiques, reste essentielle. 

On peut ainsi utiliser à visée anti-inflammatoire, très ponctuellement, des dermocorticoïdes mais jamais de longue durée et en grande quantité. Les dermocorticoides favorisent l’infection cutanée, et lorsqu’ils pénètrent dans le sang ralentissent la croissance de l’enfant. La quantité qui peut être appliquée dépend de chaque patient. 

Les traitements immunosuppresseurs et anti-inflammatoires locaux comme le Tacrolimus, ont une véritable efficacité sur l’inflammation. Mais là encore leur utilisation doit être très strictement évaluée et suivie. Ils ne retentissent pas sur la croissance mais favorisent aussi les surinfections et diminuent les défenses immunitaires locales de la peau.

L’intérêt de ces traitements est non seulement de diminuer les rougeurs visibles, mais aussi les démangeaisons.

Un régime adapté, au cas par cas, en tenant compte des besoins de croissance et des allergies potentielles, reste essentiel dans la prise en charge. Des carences en fer, vitamines, protéines comme pour tout patient sont prise en compte. Ces carences peuvent favoriser la chute des cheveux et majorer la mauvaise qualité de la peau.

L’évolution peut se faire vers une amélioration spontanée, même s’il n’y a pas de guérison complète. A l’âge adulte, l’atteinte cutanée est souvent moins importante que dans la petite enfance.

Une recherche mondiale active se poursuit à propos du syndrome de Netherton. De nouveaux protocoles thérapeutiques devraient se mettre en place du fait de la meilleure compréhension des mécanismes qui sont à l’origine de cette maladie. Les possibilités de tels protocoles, leurs modalités, sont à évaluer pour chaque patient. Elle se fait auprès des cliniciens de centres de références habitués au suivi régulier d’un nombre important de patients atteints de cette maladie rare.

Intégration sociale :

Pour toutes les tranches d’âge, il reste essentiel, comme pour toute maladie chronique, de permettre la meilleure intégration possible des patients en collectivité. Dès l’école des protocoles d’accueil individualisé (PAI) peuvent être mis en place. Ils tiennent : compte de l’atteinte cutanée, des allergies et des besoins nutritionnels de chacun. Dans cet esprit, les orientations et les choix professionnels devraient être discutés avec les professionnels de santé pour limiter les erreurs d’orientation liées à la maladie.

De par son caractère visible, son inconfort souvent majeur, les démangeaisons importantes, les surinfections fréquentes, le retentissement psychologique de cette maladie est important pour l’enfant et sa famille. Des dépressions larvées sont possibles. Un encadrement psychologique, et toutes les mesures permettant des « séjours de répit » pour l’enfant, ses parents et sa fratrie font pour notre équipe partie intégrante de la prise ne charge de ces enfants.

 

Professeur C. BODEMER

Centre de Référence des Maladies Génétiques à Expression Cutanée MAGEC

Service de Dermatologie, Hôpital Necker Enfants Malades, Paris

 

A quoi est due l’ichtyose ?


L’ichtyose n’est pas liée à un problème d’infection et n’est donc pas contagieuse. L’ichtyose est due à une anomalie génétique (anomalies des gènes). Les gènes déterminent nos caractéristiques (couleur des yeux, maladies etc) qui sont transmises de génération en génération. Les gènes sont formés d’ADN qui est comme un long texte formé de la répétition des 4 lettres : A, T, C, G dans un ordre précis. La disparition, l’ajout ou le changement d’une seule lettre (mutation) peut être à l’origine d’une maladie génétique en interrompant le fonctionnement normal du gène. L’ADN est enroulé en double hélice sur des bobines appelées chromosomes. Chaque cellule de l’être humain contient 46 chromosomes, regroupés en 23 paires. La 23ème paire est constituée des chromosomes dits sexuels : les hommes présentent un chromosome X et un chromosome Y (XY), les femmes, 2 chromosomes X (XX). Les gènes se présentent par paires : une copie héritée de la mère et une copie  héritée du père.

L’ichtyose est une maladie monogénique, ce qui veut dire que pour une ichtyose donnée l’anomalie ne porte que sur un seul gène. Cependant, selon les formes d’ichtyose et selon les patients, le gène responsable est différent. Plus de 10 gènes sont connus à ce jour pour être la cause d’ichtyose (Tableau 1). Il reste encore des gènes responsables d’ichtyose qui n’ont pas encore été découverts à ce jour. Ces gènes contrôlent la formation de composants essentiels à l’élaboration d’une peau normale.

Plusieurs types de transmission des maladies génétiques sont possibles.

Transmission autosomique récessive,

c’est le cas de figure le plus fréquent dans l’ichtyose. Le mot «autosomique» signifie que le gène en cause se trouve sur un des autosomes (paires de chromosomes 1 à 22). Les maladies à transmission autosomique récessives se présentent lorsque les 2 copies d'un gène ont une mutation. Les parents d'une personne qui a une maladie à transmission autosomique récessive sont en général tous 2 porteurs et ont la mutation sur une seule copie du gène, mais ils n’ont pas la maladie ni le caractère. La probabilité que 2 personnes d'un couple soient toutes 2 porteuses et aient un enfant ayant le caractère ou la maladie est de 1 sur 4 (soit 25 %). La probabilité qu'un de leurs enfants soit porteur est de 1 sur 2 (soit 50 %), tandis qu'un de leurs enfants a une chance sur quatre (25%) de ne pas hériter de mutation.

Transmission autosomique dominante,

c’est le cas de l’ichtyose vulgaire et de l’ichtyose bulleuse. Les maladies à transmission autosomique dominante se manifestent lorsqu'un gène d'une paire a la mutation. Un des parents de la personne ayant la maladie aura également la maladie (sauf dans les rares cas où une nouvelle mutation est survenue). La probabilité qu'une personne ayant une maladie ou un caractère dominant transmette la même maladie ou le même caractère à son enfant est de 1 sur 2 (soit 50%). Il y a donc une chance sur 2 (50%) qu'elle ait un enfant qui n'ait pas la maladie.

Transmission récessive liée à l’X,

c’est le cas de l’ichtyose liée à l’X.

Les femmes transmettent la maladie mais n’ont pas d’ichtyose, seuls les garçons sont atteints. En effet, la femme a un autre chromosome X qui peut encore faire le travail. Par contre, l’homme qui hérite d'une mutation récessive sur son chromosome X aura la maladie parce qu'il n'a pas d'autre copie de ce gène qui peut prendre la relève.


Tableau I : classification des ichtyoses

 

Type d’ichtyose

Gène en cause

Transmission

Ichtyose vulgaire

Filaggrine

Autosomique dominant

Ichtyose liée à l’X

Stéroïde sulfatase

Récessif lié à l’X

Ichtyose bulleuse

Kératines 1 ou 10

Autosomique dominant

Ichtyose lamellaire

ou

Erythrodermie ichtyosiforme congénitale sèche

- Transglutaminase 1

- Lipoxygénases 3 ou 12B

- Ichthyn

- ABCA12

- Cytochrome P450

  • Autres non identifiés à ce jour

Autosomique récessif

 

 

  

 

 

 

 

Les ichtyoses syndromiques

 

Anomalies associées

Gène en cause

Transmission

Syndrome de Refsum

Neurologique Oculaire

Phytanoyl-CoA hydroxylase

 

Autosomique récessive

Syndrome de Dorfman Chanarin

Oculaire, Musculaire Retard mental

CGI-58

Syndrome de Netherton

Dysplasie pilaire Allergies

SPINK5

Trichothio-dystrophie

Photosensibilité Retard mental

Gène XP-D Autre(s) inconnu(s)

Syndrome de Sjögren Larsson

Neurologique

Fatty aldéhyde déshydrogénase

Autres

 

 

 


par le Pr Juliette MAZEREEUW - HAUTIER

         Centre de Référence des Maladies Rares de la peau de Toulouse-Bordeaux